Обеспеченность микронутриентами, иммунный ответ, COVID-19

Фисенко А.П. 1, Макарова С.Г1,2,3.

1ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия;

2ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва, РФ;

3ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», 119991, Москва, Россия

 

Резюме

Вакцинация и меры гигиены в настоящее время являются основными стратегиями, которые помогают ограничить распространение и воздействие инфекций, в том числе острых респираторных заболеваний. Однако пандемия инфекции SARS-CoV-2 и тяжелые исходы COVID-19 требуют поиска дополнительных мер, направленных на снижение заболеваемости и смертности от коронавирусной инфекции. Такой дополнительной стратегией профилактики, безопасной и экономически эффективной, является оптимизация микронутриентного статуса. Витамины и минеральные вещества вовлечены в реализацию всех звеньев иммунного ответа и недостаточная микронутриентная обеспеченность неизбежно сказывается на иммунном статусе. Влияние таких микронутриентов как витамин D, аскорбиновая кислота, цинк, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты на иммунный ответ изучается на протяжении нескольких десятилетий. В результате накоплена значительная доказательная база в отношении роли обеспеченности этими нутриентами для адекватного иммунного ответа в контексте профилактики инфекционных заболеваний и особенностей их течения. В то же время недостаточная обеспеченность различными микронутриентами приобретает глобальный масштаб, затрагивая все страны и все слои населения. Обзор содержит данные о состоянии микронутриентного статуса населения, обсуждается роль ключевых иммунонутриентов в профилактике и лечении респираторных инфекций, приводятся результаты последних мета-анализов. Также приведены рекомендации экспертов в области нутрициологии, выработанные в 2020 году в связи с пандемией   СCOVID-19.

Ключевые слова: витамины, минеральные вещества, витамин D, витамин C, цинк, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты,  COVID-19, вирусные инфекции, иммунный ответ.

 

Для корреспонденции: Макарова Светлана Геннадиевна — доктор мед. наук, зав. отделом профилактической медицины ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России; проф. каф. факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ; проф. каф. многопрофильной клинической подготовки факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова, 119991, Москва. Е-mail: sm27@yandex.ru

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Фисенко А.П., Макарова С.Г.

Сбор и обработка материала, написание текста, ответственность за целостность всех частей статьи — Макарова С.Г.

Редактирование, утверждение окончательного варианта статьи — Фисенко А.П., Макарова С.Г.

 

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 

Витамины и минеральные вещества являются эссенциальными микронутриентами, от обеспеченности которыми зависит рост, развитие и здоровье ребенка, в том числе и состояние его иммунного ответа [1,2]. Однако, исследования, проводимые во всем мире, показывают, что в настоящее время существует разрыв между потреблением микронутриентов и рекомендованными нормами их потребления, установленными различными регламентирующими органами.

Недостаточная обеспеченность микронутриентами как глобальная проблема.

Важно отметить, что наиболее распространенные дефициты, например, дефицит витамина А, D, железа и йода характерны не только для развивающихся странах [3,4,5].  Данные из Европейского отчета по питанию и здоровью населения и Министерства сельского хозяйства США показывают, что недостаточное потребление различных микронутриентов с пищей отмечается у 25–75% населения [4,5]. Множественные дефициты микронутриентов часто выявляются у детей и взрослых во всем мире, затрагивают все страны и все слои населения [1,3,6]

Недостаточное потребление витаминов D и E, фолата и селена было выявлено во всех возрастных группах в Европейском регионе [4].  Показано, что недостаточное потребление витамина C также более широко распространено, чем принято считать [4,5].

Многолетние исследования, проводимые в Российской Федерации, также свидетельствуют о высокой распространенности дефицитов микронутриентов, которые выявляются у всех обследованных групп населения нашей страны [7]. Ситуация осложняется отсутствием системы обогащения витаминами и минеральными веществами продуктов массового потребления [8,9]. Хотя, следует отметить, что Россия имеет свою историю профилактики микронутриентной недостаточности — такая работа проводилась в СССР, когда в 1960 году была развернута программа обогащения пищевых продуктов дефицитными микронутриентами, и первые шаги в этом были заложены в постановлении ЦК КПСС и Совета Министров СССР 1960 года «О мерах по дальнейшему улучшению медицинского обслуживания и охраны здоровья населения СССР») [9]. В 1972 году приказом министра здравоохранения СССР № 695 от 24.08.1972 предусматривалась витаминизация ряда продуктов массового потребления (мука, молоко, маргарин, сахар) и обогащение витамином С первых и третьих блюд на предприятиях питания [9]. Однако в дальнейшем эта программа так и не была реализована в полной мере и, в отличие от ряда зарубежных стран, где обогащение пищевых продуктов закреплено законом, в России меры профилактики дефицита микронутриентов осуществляются на добровольной основе.

Недостаточная обеспеченность микронутриентами большого процента населения, в том числе и в развитых странах, обусловлена объективными причинами: снижением энергетических потребностей современного человека и, соответственно, ограничением потребления питательных веществ; снижением содержания витаминов и минеральных веществ непосредственно в продуктах земледелия, что связывают с интенсивными технологиями растениеводства [10,11], широким использованием продуктов пищевой промышленности, подвергшихся высокотемпературной обработке [3].

Важно учитывать также различия в биодоступности микронутриентов из разных источников. Так, биодоступность микроэлементов, таких как железо, цинк или магний в растительных продуктах достаточно низкая, в основном из-за наличия в них компонентов, которые ингибируют их усвоение [12-14]. Ограниченные рационы, такие как вегетарианские, могут значимо увеличить нутритивные риски, в том числе и риски дефицита микронутриентов, что особенно значимо в детском возрасте [15]. Генетические факторы (полиморфизмы генов) в также влияют на усвоение и метаболизм витаминов, в частности, холекальциферола [16].

Помимо того, существуют определенные состояния, которые увеличивают потребность в микронутриентах.  Так, стрессовый образ жизни, часто сопровождающийся отсутствием сна и снижением физической активности, может усиливать окислительный стресс и, следовательно, увеличивать потребность в антиоксидантах, таких как витамины С и Е, а также в магнии для восстановления ДНК [17]. Потребность в  микронутриентах возрастает также при высоких физических нагрузках.  Это приводит к низким уровням витаминов группы В, витамина С, кальция, железа, цинка и магния у лиц, имеющих высокую физическую активность [18].

Экологические факторы также могут влиять на потребность в микронутриентах. Так, загрязнение воздуха снижает выработку витамина D за счет экранирования ультрафиолетовых лучей [19], а также повышает потребность в витаминах – антиоксидантах (витамины С и Е), которые необходимы для борьбы с окислительным стрессом, вызванным загрязнением [20].

Стоит отметить и тот факт, что два региона, которые наиболее сильно пострадали от COVID-19, это регионы с высоким уровнем загрязнения воздуха в Китае [21] и северной Италии [22].

Влияние  микронутриентного статуса на риск инфицирования и течение респираторных инфекций

Активация иммунной системы при воздействии патогенных микроорганизмов сопряжена с повышенными потребностями в микронутриентах из-за активного их участия в различных звеньях иммунного ответа [23,24]. Показано, что при острых инфекционных заболеваниях быстро снижается уровень витаминов А, С и Е, а также кальция, цинка и железа, и их уровни в плазме возвращаются к норме только в периоде реконвалесценции [18]. Например, уровни витамина С в плазме во время инфекции быстро падают до половины их первоначальной концентрации, до уровней, указывающих на субоптимальный статус с риском дефицита [25]. Ситуация может осложняться снижением потребления пищи в остром периоде инфекции, а также использованием антибиотиков, что также влияет на уровень ряда микронутриентов [18].

Витамин D

Уже более века считается, что дефицит витамина D повышает восприимчивость к инфекции. Ранние наблюдения показали, что повышенный риск инфекций дыхательных путей у детей с недостаточностью питания и рахитом связан с витамином D [26]. Сезонность респираторных инфекций, вызванных риновирусом, вирусом гриппа, и др. хорошо известна, а низкие уровни 25OHD в зимнее время, как полагают, являются «сезонным стимулом», который повышает восприимчивость к таким инфекциям. Комплексное иммунорегулирующее действие витамина D обусловлено его участием во всех звеньях как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа  [24].  Было показано, что рецепторы витамина D экспрессируется в различных клетках миелоидного и лимфоидного происхождения, и витамин D может увеличивать выработку антимикробных пептидов в моноцитах и нейтрофилах человека [24]. К механизмам, посредством которых витамин D влияет на заболеваемость острыми респираторными инфекциями, относят: индукцию кателицидинов и дефензинов, которые могут снижать скорость репликации патогена; снижение концентрации провоспалительных цитокинов, избыточный выброс которых повреждает слизистую оболочку легких, приводя к пневмонии; а также увеличение концентрации противовоспалительных цитокинов [27]. Также, как и данные эпидемиологических исследований и исследований in vitro, ряд обсервационных исследований выявил обратную связь между статусом витамина D и риском инфекций. Так, риск респираторных инфекций был на 24% выше среди лиц с низким уровнем обеспеченности витамином D по сравнению с лицами с нормальным уровнем 25OHD (ниже / выше 75 нмоль / л) в когортном исследовании, которое включало 18 883 участника [28]. Обратная связь между статусом витамина D и риском развития респираторных инфекций была показана и в других когортах [29-31].

К настоящему времени витамин D имеет наибольшее количество доказательств эффективности в отношении профилактики острых респираторных инфекций. Пять мета-анализов в основном высококачественных исследований показали, что витамин D в дозировках от 300 до 3653 МЕ / день у взрослых и детей может снизить риск респираторных инфекций [32-37]. Наиболее выраженный профилактический эффект достигался у пациентов с низким исходным уровнем витамина D [32, 33]. Вероятность снижения риска заболевания оценивалась как 0,30 при низком и 0,75 — при нормальном статусе витамина D [33]. Но есть и анализ, не обнаруживший эффекта витамина D в снижении риска инфекций дыхательных путей [38]. И ряд метаанализов не выявил взаимосвязи между статусом витамина D и риском пневмонии [32,38,39].

В то же время есть сообщения о том, что дефицит витамина D способствует развитию острого респираторного дистресс-синдрома [40-41].

В публикации Rejnmark L.  и соавторов приведен анализ десяти систематических обзоров и нескольких рандомизированных исследований, подтверждающих  эффективность дотации витамина D с целью профилактики острых респираторных инфекций (ОРИ) [34]. Результаты двух мета-анализов показали, что добавки витамина D снижают риск развития респираторных инфекций примерно на 40% [35,36], что также распространяется и на детскую популяцию [36].

Мета-анализ 25 РКИ (всего 11 321 участник в возрасте от 0 до 95 лет) показал [33], что дотация витамина D снижала риск развития ОРИ у всех участников [скорректированное отношение шансов (AOR) 0,88, 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,81 до 0,96; неоднородность р <0,001]. Анализ подгрупп показал, что защитные эффекты наблюдались у лиц, получавших витамин D ежедневно или еженедельно без дополнительных болюсных доз (0,81 ОР, 95% ДИ от 0,72 до 0,91), но не у лиц, получавших одну или несколько болюсных доз (ОР 0,97, 95% ДИ 0,86). до 1,10; р = 0,05). Также как и в вышеупомянутых исследованиях, на эффективность дотации влиял исходный уровень обеспеченности витамином D — среди тех, кто получал витамин D ежедневно или еженедельно, защитные эффекты витамина D были сильнее у людей с базовой концентрацией 25-гидроксивитамина D [25 (OH) D] <25 нмоль / л (0,30, 95% ДИ от 0,17 до 0,53) чем у лиц с базовой концентрацией 25 (OH) D ≥ 25 нмоль / л (от 0,75 до 95% ДИ от 0,60 до 0,95; р = 0,006). Кроме того показана безопасность дотации витамина D — прием витамина D не влиял на долю участников, испытывающих, по крайней мере, одно серьезное нежелательное явление (ОР 0,98, 95% ДИ от 0,80 до 1,20; р = 0,83).

Авторы анализа сделали вывод, что добавка витамина D была безопасной и защищала от ОРИ в целом. Большая эффективность отмечалась у лиц с низкой исходной обеспеченностью витамином D [33].

Данные о включении витамина D в терапию различных инфекционных заболеваний показывают положительные эффекты от приема витамина D у взрослых и детей с туберкулезом, гриппом или инфекцией верхних дыхательных путей [42]. У детей с пневмонией наблюдалось значительное сокращение продолжительности госпитализации,  но лишь незначительное улучшение показателей смертности, а также отсутствие влияния на продолжительность фебрилитета [43].

Витамин D и COVID-19

На основании анализа всей имеющейся доказательной базы по витамину D  William B. Grant и соавторы [27] отмечают, что, помимо результатов обсервационных и интервенционных клинических исследований, косвенно на роль витамина D при инфекции COVID-19 указывает то, что вспышка произошла зимой, когда концентрации 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D) самые низкие, а также то,  что число случаев заболевания в южном полушарии невелико. В пользу данной гипотезы говорит и тот факт, что  дефицит витамина D способствует развитию острого респираторного дистресс-синдрома [40,41] и что показатели летальности увеличиваются с возрастом и сопутствующими хроническими заболеваниями, для которых характерны более низкие концентрации 25 (OH) D [27]. Одним из механизмов, за счет которых коронавирусы повреждают эпителиальные клетки легких и способствуют развитию пневмонии, является повышенная продукция цитокинов Th1-типа как части врожденного иммунного ответа на вирусные инфекции, что приводит к так называемому «цитокиновому шторму». Исследование на культурах клеток показало, что за острое повреждение легких во время поздней фазы патологии SARS-CoV ответственен интерферон γ [44]. Опыт предыдущих эпидемий говорит о том, что именно провоспалительные цитокиновые бури как проявление CoV-инфекций привели к наиболее тяжелым случаям SARS-CoV [45] и MERS-CoV [46].

Инфекция COVID-19 также связана с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов [47,48,49], однако показано, что инфекция COVID-19 инициирует также и  повышенную секрецию цитокинов Th2 (например, интерлейкинов 4 и 10), которые подавляют воспаление, что отличает ее инфекции SARS-CoV [47,50]. А «цитокиновый шторм»  при SARS-CoV-2 характеризуют как «IL-6 цитокиновый шторм» [47]. В то же время есть данные, что саплементация витамином D снижает концентрацию IL-6 [49].

Еще одним из возможных механизмов, посредством которого витамин D способен влиять на тяжесть течения SARS-CoV-2 и который только начинает обсуждаться,  – это его нормализующее влияние на ренин-ангиотензиновую систему, рецепторы которой также задействованы в патогенезе тяжелых форм SARS-CoV-2 [47,51].

Витамин C

Влияние аскорбиновой кислоты на снижение риска ОРИ обсуждается довольно длительное время. Витамин C   имеет большое количество «точек приложения» в активации иммунного ответа на патогены  [24].  Мета-анализ Hemilä H и соавт. [52] был посвящен применению витамина С для профилактики и лечения простудных заболеваний. Было проанализировано 29 сравнительных исследований, включавших  в общей сложности 11 306 участников для оценки отношения риска (ОР) при простуде при регулярном приеме витамина С в течение периода исследования. В общих исследованиях с участием 10 708 участников суммарный ОР составил 0,97 (95% доверительный интервал (ДИ) от 0,94 до 1,00). Пять исследований, в которых участвовало в общей сложности 598 лиц с повышенной физической нагрузкой, отношение рисков составило 0,48 (95% ДИ от 0,35 до 0,64). В другом исследовании также подтверждается снижение риска развития респираторных инфекций у спортсменов после приема витамина С (0,3–2,0 г / день), при этом добавление витамина Е или цинка не продемонстрировали дополнительных преимуществ [53].

Для оценки эффективности дотации витамина С в лечении простудных заболеваний, было проанализировано 31 сравнительное исследование [52]. Было показано, что у взрослых продолжительность простудных заболеваний была снижена на 8% (от 3% до 12%), а у детей — на 14% (от 7% до 21%). Тяжесть простудных заболеваний также снижалась при регулярном приеме витамина С [52].

В систематическом обзоре, посвященном эффективности дотации витамина С в профилактике и лечении пневмонии [54] проанализировано 3 исследования, касающихся профилактики (одно из них – рандомизированное) с общим числом участников 2335 человек. В каждом из этих трех исследований было выявлено статистически значимое (80% и более) снижение заболеваемости пневмонией в группе пациентов, получавших дотацию витамина С. Также в анализ вошло 2 исследования (одно из них — рандомизированное) по изучению эффективности включения витамина С в терапию пневмонии, в которых было показано снижение тяжести течения заболевания и смертности в группе пациентов, получавших витамин С. В одном исследовании было обнаружено сокращение продолжительности пневмонии, при этом эффект носил дозо-зависимый характер. Авторы анализа также обращают внимание на то, что все включенные исследования не обнаружили побочных эффектов витамина С.

В связи с инфекцией COVID интерес представляют также результаты мета-анализа 2020 года [55], который посвящен влиянию дотации витамина C на продолжительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ). В анализ были объединены результаты восьми исследований, включавших 685 пациентов. На основании анализа  авторами было сделано заключение, что витамин С сокращает продолжительность ИВЛ в среднем на 14% (P = 0,00001). Эффективность витамина С была наиболее значима для пациентов с длительным нахождением на ИВЛ, соответственно – для наиболее тяжелых пациентов. В пяти исследованиях, включающих 471 пациента, нуждающихся в ИВЛ в течение более чем 10 часов, дозировка витамина С в дозе 1–6 г / день сокращала время вентиляции в среднем на 25% (P <0,0001).

Витамин A

Витамин A имеет широкий спектр влияния на различные звенья противоинфекционного иммунного ответа [24]. Согласно заключению авторов мета-анализа [56] в настоящее время имеются доказательства от низкого до умеренного, что прием витамина А (в дозе 50000-20000 МЕ каждые 4–6 месяцев) у детей может снизить частоту возникновения диареи и кори. Однако в ряде исследований у детей значимого снижения частоты пневмонии или инфекций нижних дыхательных путей не было выявлено [57,58].

В аналитическом обзоре Wu T. и соавторов, включавшем пять исследваний с участием 1453 детей, было показано, что дотация витамина А значимо не снижала смертность от пневмонии (объединенное отношение шансов (ОШ) 1,49; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,66-3,35), также не было статистически значимого влияния на продолжительность пребывания в стационаре (средневзвешенная разница (ОМП) 0,08; 95% ДИ от 0,43 до 0,59). Однако дотация витамина  А давала такие преимущества, как снижение частоты  необходимости применения антибиотиков второй линии, а также снижение частоты таких проявлений как рвота, диарея. Высокие дозы витамина не давали преимуществ, а дотация низких доз витамина А была связана со значительным снижением частоты рецидивов бронхопневмонии (ОШ 0,12; 95% ДИ от 0,03 до 0,46) [59].

В более раннем мета-анализе Glasziou P.P. сделано заключение, что данные от низкого до среднего уровня доказательности свидетельствуют о значительном снижении смертности у детей от осложнений со стороны органов дыхания и кишечника, возникающих на фоне заболевания корью, на фоне дотации витамина А [60].

Цинк

Цинк играет сложную роль в обеспечении иммунного ответа, и его гомеостаз имеет решающее значение для поддержания адекватного функционирования иммунной системы. Он является важным участником как клеточного, так и гуморального ответа, и также участвует в контроле окислительного стресса и регуляции выработки воспалительных цитокинов  [61]. Дефицит цинка играет роль в воспалении, главным образом усиливая воспалительный ответ, а также повреждение тканей [61]. Известно, что дефицит цинка связан с более высоким риском кишечных и респираторных инфекций [62]. Также показано, что добавки с цинком (5–50 мг / день) могут снизить заболеваемость средним отитом у детей раннего возраста и детей с недостаточностью питания [63].

Два мета-анализа посвящены профилактическому влиянию саплементации цинком в отношении острых респираторных заболеваний [64,65]. Снижение частоты инфекций дыхательных путей после приема цинка (20–140 мг в неделю) у детей подтверждается доказательствами от низкого до умеренного качества [64]. Анализ в основном высококачественных исследований показал, что саплементация цинком может снизить риск развития инфекций дыхательных путей, пневмонии и диареи у детей [65]. Имеются исследования по использованию добавок цинка в комплексном лечении ОРИ. Показано, что продолжительность ОРИ может быть уменьшена у взрослых и детей после приема цинка в дозе более 75 мг в день, но не в более низких дозах. Вид используемой соли цинка также может влиять на эффективность дотации – показано преимущество ацетата цинка по сравнению с другими солями цинка (в основном высококачественные исследования) [66]. Анализ данных исследований влияния дотации цинка на течение пневмонии дает менее оптимистичные результаты. Так, дотация цинка в дозе 10–20 мг в сутки  не оказала значимого влияния на течение пневмонии у детей – не было  отмечено снижения продолжительности тяжелой пневмонии [67,68], снижения длительности пребывания в стационаре [67,68,69], времени до клинического выздоровления [69] или времени купирования  тахипноэ в периоде реконвалесценции после тяжелой пневмонии  [68,69].

Омега-3 полиненасыщеные жирные кислоты

Еще одним важным иммунонутриентом с широким спектром функциональной активности являются омега-3 полиненасыщеные жирные кислоты (ПНЖК). В связи с инфекцией COVID наиболее актуально обсудить их роль в образовании ресолвинов – иммунорегуляторных молекул, предшественниками которых являются омега-3 ПНЖК [70]. В частности, ресолвин D1 (RvD1; 7S, 8R, 17S-тригидрокси-4Z, 9E, 11E, 13Z, 15E, 19Z-докозагексаеновая кислота), эндогенный специализированный липидный медиатор, который вырабатывается из  докозагексаеновой кислоты во время фазы разрешения острой  воспалительной  реакции [71]. Показано, что RvD1 подавляет избыточную выработку медиаторов воспаления и способствует очистке альвеолярной жидкости. По мнению исследователей, многочисленные регулирующие эффекты RvD1, в том числе то, что он ускоряет разрешение воспаления путем активации определенных рецепторов и сигнальных путей, указывает на то, что RvD1 может иметь терапевтический потенциал в управление острым респираторным дистресс-синдромом [71].

В метаанализ Dushianthan A. И соавт. [72] вошло 10 рандомизированных контролируемых исследований  с общим числом участников — 1015. Во всех исследованиях изучали эффективность дотации омега-3 ПНЖК в составе смеси для энтерального питания с омега-3 жирными кислотами или в виде дополнительных добавок омега-3 жирных кислот (эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты), гамма-линоленовой кислоты и антиоксидантов у взрослых с острым респираторным дистресс-синдромом.  Авторы пришли к выводу, что имеются доказательства низкого качества в пользу того, что саплементация омега-3 ПНЖК и антиоксидантами снижает на несколько дней продолжительность нахождения на ИВЛ или пребывания в отделении интенсивной терапии.

Использование витаминно-минеральных комплексов

В настоящее время общепризнанно, что дефицит микронутриентов не возникает изолированно и в основном носит сочетанный характер.  В то же время для обеспечения адекватного иммунного ответа требуется полный комплекс нутриентов. Было показано, что добавление в рацион отдельных дефицитных питательных микроэлементов улучшает различные специфические иммунные функции [24], в то же время дотация  одновременно комплекса микронутриентов в виде витаминно-минерального комплекса (ВМК) имеет значительные преимущества [24,73,74]. Это связано с тем, что саплеменнтация ВМК позволяет комплексно нормализовать микронутриентный статус. Кроме того эффект усиливается за счет межвитаминных функциональных связей. В этой связи невозможно не упомянуть известного отечественного витаминолога, много лет возглавлявшего лбораторию витаминов Института Питания, В.Б.Спиричева. Говоря о важной роли витамина D, он всегда подчеркивал, что для синтеза активных форм витамина и реализации всех  его разнообразных функций в организме человека необходима обеспеченность всеми другими микронутриентами [74]. Эта концепция была названа им «Витами D + 12 витаминов». О преимуществах применения ВМК сообщалось в отдельных исследованиях, где было показано, что комплексы микронутриентов могут потенциально увеличивать резистентность к определенным инфекциям [75-78]. Следует, отметить, что ряд исследований дают противоречивые результаты, однако эти различия объясняются несопоставимыми дизайнами исследований, а также различиями в возрастных и социальных группах, включенных в исследования [24,79], а также наличием различий в типе, дозировке и источнике изучаемых микронутриентов.

Высказано также предположение, что «увеличение потребления выше рекомендованных в настоящее время уровней может помочь оптимизировать иммунную функцию, включая повышение защитной функции и, следовательно, устойчивости к инфекции, при сохранении толерантности к саплементации» [80].

На основании анализа имеющихся данных ведущие эксперты приходят к заключению, что несмотря на порой противоречивые данные, имеющаяся  доказательная база указывает на то, что добавки с несколькими микронутриентами с «иммуноопределяющими» функциями могут модулировать иммунную функцию и снижать риск инфекции. Микронутриенты с самым сильным доказательством иммунной поддержки — это витамины С и D, а также цинк. Для обоснования преимуществ добавок микронутриентов против инфекции требуется лучший дизайн клинических исследований, касающихся дозировки и различных комбинаций микронутриентов у разных групп населения [24,27].

Рекомендации

Известно, что в период эпидемий больницы становятся очагами вспышек респираторных инфекций, в частности, коронавирусной этиологии, и создают риск как для пациентов, так и для медицинского персонала [48,81,82]. Работа в больнице, имеющей дело с пациентами с COVID-19, связана с повышенным риском инфекции COVID-19. Так, 40 из 138 госпитализированных пациентов с COVID-19 в Ухане в больнице Чжуннань с 1 по 28 января были медицинскими работниками, и еще 17 были инфицированы непосредственно в больнице [48].

Учитывая всю доказательную базу, а также непосредственно данные о том, что прием витамина D с целью нормализации концентрации 25 (OH) D в крови может способствовать снижению числа внутрибольничных инфекций [83], существуют рекомендации, согласно которым, во время пандемии COVID-19 все люди в больнице, включая пациентов и персонал, должны принимать добавки витамина D для повышения концентрации 25 (OH) D в качестве важного шага в предотвращении инфекции и ее распространения [27].

В недавней публикации было предложено использовать нагрузочные дозы витамина D в 200 000–300 000 МЕ в капсулах по 50 000 МЕ для снижения риска и тяжести COVID-19 [84]. На основе анализа литературных данных  William B. Grant и соавторы [27] считают целесообразным с целью снижения риска заражения, людям из «группы риска» по гриппу и / или COVID-19 принимать 10 000 МЕ / сут витамина D3 в течение нескольких недель, чтобы быстро повысить концентрацию 25 (OH) D в крови, а затем продолжать получать 5000 МЕ в сутки. Цель должна состоять в том, чтобы повысить концентрации 25 (OH) D выше 40–60 нг / мл (100–150 нмоль / л). Для лечения пациентов, уже заразившихся COVID-19, могут быть полезны более высокие дозы витамина D3 [27]. Однако, как подчеркивают сами авторы, для оценки этих рекомендаций следует провести рандомизированные контролируемые исследования и исследования в большой популяции.

Важно также отметить, что, как отмечалось выше, в условиях стресса возрастает потребность в целом ряде микронутриентов [17].

Эксперты ESPEN (Европейское общество по клиническому питанию и метаболизму)  марте 2020 г. в связи с пандемией COVID-19  подготовили «Заключение панели экспертов  ESPEN и практическое руководство по питанию пациентов с sars-cov-2 инфекцией» [85].

Отдельный раздел в этом руководстве посвящен обеспеченности микронутриентами. В руководстве подчеркивается, что «пациенты с недостаточной обеспеченностью должны получить добавки, содержание  витамины и минеральные вещества».

Рекомендации ESPEN -2020 [85] (цитата):

«Частью общего подхода к питанию для профилактики вирусных инфекций является добавка и / или адекватное обеспечение витаминами для потенциального снижения негативного воздействия заболевания».

«Известно, что дефицит витамина D связан с повышенным риском ряда вирусных заболеваний, включая грипп, вирус иммунодефицита человека и гепатит С».

«Будущие исследования должны подтвердить, является ли недостаточный статус витамина D значимым для инфицирования и тяжести COVID-19. Однако в пользу гипотезы говорят уже имеющиеся данные о том, что снижение уровня витамина D у телят увеличивает риск коронавирусной инфекции  (коров)».

«В целом известно, что низкий уровень потребления микронутриентов, таких как витамины D, A, E, B6 и B12, Zn и Se связан с неблагоприятным течением вирусных инфекций, то же касается омега-3 полиненасыщенных жирных кислот».

Международной группой экспертов в области нутрициологии из Великобритании, Новой Зеландии, США и Нидерладнов [2] даны следующие рекомендации по оптимизации микронутриентного статуса с целью улучшения функционирования иммунной системы для защиты от вирусных инфекций (таблица 1):

Таблица 1. Рекомендации по оптимизации микронутриентного статуса с целью улучшения функционирования иммунной системы для защиты от вирусных инфекций (адаптировано из [2]).

Дотация

Рекомендации по дозам

Витамины и минеральные вещества

В дополнение к хорошо сбалансированной диете рекомендован прием ВМК, содержащего витамины в дозировке около 100% рекомендуемой возрастно-половой нормы потребления для витаминов и микроэлементов, включая витамины A, B6, B12, C, D, E и фолат, а также микроэлементы, включая цинк, железо, селен, магний и медь.

Витамин C

 

Ежедневное потребление не менее 200 мг / день для здоровых людей. При заболевании рекомендуется 1-2 г / день.*

Витамин D

Ежедневное потребление 2000 МЕ / день (50 мкг / день). *

Цинк

Суточная доза в пределах 8–11 мг / сут. *

Омега-3 ПНЖК

Суточная доза 250 мг / сут ЭПК + ДГК. *

*рекомендации даны для взрослых

 

Заключение

Такие важные меры профилактики инфекций, как вакцинация и гигиена, являются основными мерами, которые помогают ограничить распространение и воздействие инфекций, в том числе острых респираторных заболеваний. Однако нынешняя ситуация с инфекцией SARS-CoV-2 и тяжелыми исходами COVID-19 и ежегодные показатели заболеваемости и смертности от респираторных инфекций в целом дают понять, что одних только этих методов недостаточно. Очевидно, что необходимо использовать дополнительные возможности профилактики, безопасные и экономически эффективные стратегии для поддержки иммунной системы. Одной из стратегий, имеющих значительную доказательную базу, является обеспечение достаточной нутритивной поддержки для иммунной системы. Оптимальное потребление микронутриентов, в том числе дотация выше рекомендуемой суточной нормы определенных ключевых иммунонутриентов в период инфекции, способствует оптимизации иммунного ответа. При этом такие меры профилактики должны затрагивать все слои населения, однако особого внимания требуют «группы риска» и непосредственно инфицированные пациенты, а также медицинский персонал, вовлеченный в работу с инфицированными больными.

 

Источник финансирования

Не указан.

Конфликт интересов

Авторы подтвердили отсутствие конфликта интересов,  о котором необходимо сообщить.

 

Список литературы

  1. Hidden Hunger : Malnutrition and the First 1,000 Days of Life: Causes, Consequences and Solutions. Hardback World Review of Nutrition and Dietetics. Edited by Koletzko, H. K. Biesalski , R. E. Black, 2016, 244p, ISBN10 3318056847
  2. Calder P. C., Carr C., Gombart  A. F., Eggersdorfer M. Optimal Nutritional Status for a Well-Functioning Immune System Is an Important Factor to Protect against Viral Infections. Nutrients 2020, 12, 1181; doi:10.3390/nu12041181
  3. Baileya R. L., West K. P. Jr., Black R.E. The Epidemiology of Global Micronutrient Deficiencies Ann Nutr Metab 2015;66(suppl 2):22–33 DOI: 10.1159/000371618
  4. Elmadfa I., Meyer A., Nowak V., Hasenegger V., Putz , Verstraeten R., Remaut-DeWinter A.M. European Nutrition and Health Report. Forum. Nutr. 2009, 62, 1–405.
  5. United States Department of Agriculture.What We Eat in America, NHANES 2013–2016. Usual Nutrient Intake from Food and Beverages, by Gender and Age. 2019. Available online: https://www.ars.usda.gov/ ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2013_2016.pdf (accessed on 28 May 2019).
  6. Guideline: Use of Multiple Micronutrient Powders for Point-of-Use Fortification of Foods Consumed by Infants and Young Children Aged 6–23 Months and Children Aged 2–12 Years. World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2016. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK409166/ (accessed on 15 January 2020).
  7. Коденцова В.М., Вржесинская О .А., Никитюк Д.Б., Тутельян В.А. Витаминная обеспеченность взрослого населения Российской Федерации: 1987-2017 гг. Вопр. питания. 2018. Т. 87, № 4. С. 62-68. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10043
  8. Коденцова В. М., Вржесинская О. А., Рисник Д. В., Никитюк Д.Б., Тутельян В.А. Обеспеченность населения России микронутриентами и возможности ее коррекции. Состояние проблемы. Вопросы питания. 2017. Т. 86, № 4. С. 113–124].
  9. Маюрникова Л. А., Кокшаров А. А., Крапива Т. В., Новоселов С.В. Обогащение пищевых продуктов как фактор профилактики микронутриентной недостаточности. Техника и технология пищевых производств.  Т. 50, No 1. С. 124–139. DOI: https://doi.org/10.21603/2074-9414-2020-1-124-139.
  10. Davis D.R., Epp M.D., Riordan H.D. Changes in USDA food composition data for 43 garden crops, 1950 to 1999. J Am Coll Nutr. 2004 Dec;23(6):669-82. DOI:10.1080/07315724.2004.10719409
  11. Mayer A-M. Historical changes in the mineral content of fruits and vegetables. British Food Journal 99(6):207-211. DOI: 10.1108/00070709710181540
  12. Platel K., Srinivasan K. Bioavailability of Micronutrients from Plant Foods: An Update. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2016, 56, 1608–1619.
  13. Gibson R.S., Raboy V., King J.C. Implications of phytate in plant-based foods for iron and zinc bioavailability, setting dietary requirements, and formulating programs and policies. Nutr. Rev. 2018, 76, 793–804.
  14. Suliburska J.,Krejpcio Z. Evaluation of the content and bioaccessibility of iron, zinc, calcium and magnesium from groats, rice, leguminous grains and nuts. J. Food Sci. Technol. 2014, 51, 589–594.
  15. Rudloff S., Bührer C., Jochum F. et al. Vegetarian diets in childhood and adolescence: Position paper of the nutrition committee, German Society for Paediatric and Adolescent Medicine (DGKJ). Mol Cell Pediatr. 2019; 6(1): 4. DOI https://doi.org/10.1186/s40348-019-0091-z
  16. Borel P., Desmarchelier C. Bioavailability of Fat-Soluble Vitamins and Phytochemicals in Humans: Effects of Genetic Variation. Ann. Rev. Nutr. 2018, 38, 69–96.
  17. Petrovic J., Stanic D., Dmitrasinovic G., Plecas-Solarovic B., Ignjatovic S., Batinic B., Popovic D., Pesic V. Magnesium Supplementation Diminishes Peripheral Blood Lymphocyte DNA Oxidative Damage in Athletes and Sedentary Young Man. Oxid Med Cell Longev 2016 6; 2016:2019643.
  18. Wishart K. Increased micronutrient requirements during physiologically demanding situations: Review of the current evidence. Vitamin. Miner. 2017, 6, 1–16.
  19. Péter S, Holguin F., Wood L.G., Clougherty J.E., Raederstorff D., Antal M., Weber P., Eggersdorfer M. Nutritional solutions to reduce risks of negative health impacts of air pollution. Nutrients 2015, 7, 10398–10416.
  20. Haryanto B., Suksmasari T., Wintergerst E., Maggini S. Multivitamin supplementation supports immune function and ameliorates conditions triggered by reduced air quality. Vitam. Miner. 2015, 4, 1–15.
  21. He Q., Gu Y.,  Zhang M. Spatiotemporal trends of PM2.5 concentrations in central China from 2003 to 2018 based on MAIAC-derived high-resolution data. Environ. Int. 2020, 137, 105536.
  22. Longhin E., Holme J.A., Gualtieri M.,  Camatini M., Ovrevik J. Milan winter fine particulate matter (wPM2.5) induces IL-6 and IL-8 synthesis in human bronchial BEAS-2B cells, but specifically impairs IL-8 release. Toxicol. In Vitro 2018, 52, 365–373.
  23. Calder P. Conferenceon ‘Transforming the nutrition landscape in Africa’. Plenary Session 1: Feeding the immune system. Proc. Nutr. Soc. 2013, 72, 299–309.
  24. Gombart A.F., Pierre A., Maggini S. A Review of Micronutrients and the Immune System–Working in Harmony to Reduce the Risk of Infection. Nutrients 2020, 12, 236; doi:10.3390/nu12010236
  25. Carr A.C., Shaw G.M., Fowler A.A., Natarajan R. Ascorbate-dependent vasopressor synthesis: а rationale for vitamin C administration in severe sepsis and septic shock? Crit. Care 2015, 19, 418.
  26. Khajavi A, Amirhakimi G.H. The rachitic lung. Pulmonary findings in 30 infants and children with malnutritional rickets. Clin Pediatr (Phila) 1977; 16: 36–38.
  27. Grant W. B., , Henry Lahore 2, Sharon L. McDonnell 3, Carole A. Baggerly 3 , Christine B. French 3 , Jennifer L. Aliano 3 and Harjit P. Bhattoa. Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients 2020, 12, 988; doi:10.3390/nu12040988
  28. Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CA Jr. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 2009; 169: 384–390. https://doi.org/10.1001/archinternmed.2008.560 PMID: 19237723
  29. Laaksi I, Ruohola JP, Tuohimaa P, Auvinen A, Haataja R, Pihlajamaki H et al. An association of serum vitamin D concentrations < 40 nmol/L with acute respiratory tract infection in young Finnish men. Am J Clin Nutr 2007; 86: 714–717. PMID: 17823437
  30. Sabetta JR, DePetrillo P, Cipriani RJ, Smardin J, Burns LA, Landry ML. Serum 25-Hydroxyvitamin D and the Incidence of Acute Viral Respiratory Tract Infections in Healthy Adults. PLoS ONE 2010; 5: e11088. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011088 PMID: 20559424
  31. Science M, Maguire JL, Russell ML, Smieja M, Walter SD, Loeb M. Low serum 25-hydroxyvitamin D level and risk of upper respiratory tract infection in children and adolescents. Clin Infect Dis 2013; 57: 392–397. https://doi.org/10.1093/cid/cit289 PMID: 23677871
  32. Autier P., Mullie P., Macacu A., Dragomir M., Boniol M., Coppens K., Pizot C., Boniol M. Effect of vitamin D supplementation on non-skeletal disorders: A systematic review of meta-analyses and randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017, 5, 986–1004.
  33. Martineau A.R., Jolliffe D.A., Hooper R.L., Greenberg L.,  Aloia J.F.,  Bergman P.,  Dubnov-Raz G.,  Esposito S.,  Ganmaa D., Ginde  A.,  Goodall EC, Grant CC, Janssens W, Jensen ME, Kerley CP, Laaksi I, Manaseki-Holland S, Mauger D, Murdoch DR, Neale R, Rees JR, Simpson S, Stelmach I, Trilok Kumar G, Urashima M, Camargo CA, Griffiths CJ, Hooper RL. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: Systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ 2017, 356, i6583.
  34. Rejnmark L., Bislev L.S., Cashman K.D., Eiriksdottir G., Gaksch M., Grubler M., Grimnes G., Gudnason V., Lips  , Pilz S.. Non-skeletal health effects of vitamin D supplementation: A systematic review on findings from meta-analyses summarizing trial data. PLoS ONE 2017, 12, e0180512.
  35. Bergman P., Lindh Å., Björkhem-Bergman L., Lindh J. Vitamin D and respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE 2013, 8, e65835.
  36. Charan J., Goyal J., Saxena D., Yadav P. Vitamin D for prevention of respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis. J. Pharmacol. Pharmacother. 2012, 3, 300–303.
  37. Vuichard Gysin D., Dao D., Gysin C.M., Lytvyn L., Loeb M. Effect of Vitamin D3 Supplementation on Respiratory Tract Infections in Healthy Individuals: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE 2016, 11, e0162996.
  38. Xiao L., Xing C., Yang Z., Xu S., Wang M., Du H., Liu K., Huang Z. Vitamin D supplementation for the prevention of childhood acute respiratory infections: A systematic review of randomised controlled trials. Br. J. Nutr. 2015, 114, 1026–1034.
  39. Yakoob M.Y., Salam R.A., Khan F.R., Bhutta Z.A. Vitamin D supplementation for preventing infections in children under five years of age. Cochrane Database Syst. Rev. 2016, 11, CD008824.
  40. Dancer R.C., Parekh D., Lax S., D’Souza V., Zheng S., Bassford C.R.,  Park D., Bartis D.G.,  Mahida R.,  Turner A.M.. Vitamin D deficiency contributes directly to the acute respiratory distress syndrome (ARDS). Thorax 2015, 70, 617–624.
  41. Han J.E., Jones J.L., Tangpricha V., Brown M.A.,  Brown L.A.S., Hao L.,  Hebbar G.,  Lee M.J., Liu S.,  Ziegler T.R.. High Dose Vitamin D Administration in Ventilated Intensive Care Unit Patients: A Pilot Double Blind Randomized Controlled Trial. J. Clin. Transl. Endocrinol. 2016, 4, 59–65.
  42. Yamshchikov A.V., Desai N.S., Blumberg H.M., Ziegler T.R., Tangpricha V. Vitamin D for treatment and prevention of infectious diseases: A systematic review of randomized controlled trials. Endocr. Pract. 2009, 15, 438–449
  43. Das R.R., Singh M., Naik S.S. Vitamin D as an adjunct to antibiotics for the treatment of acute childhood pneumonia. Cochrane Database Syst. Rev. 2018, 7, CD011597
  44. Theron M., Huang K.J., Chen Y.W., Liu C.C., Lei H.Y.A probable role for IFN-gamma in the development of a lung immunopathology in SARS. Cytokine 2005, 32, 30–38.
  45. Wong C.K., Lam C.W., Wu A.K., Ip W.K., Lee N.L., Chan I.H., Lit L.C., Hui D.S., Chan M.H., Chung S.S.. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome. Clin. Exp.Immunol. 2004, 136, 95–103.
  46. Mahallawi W.H., Khabour O.F., Zhang Q., Makhdoum H.M., Suliman,B.A.MERS-CoVinfectioninhumans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile. Cytokine 2018, 104, 8–13.
  47. Matricardi P.M, Dal Negro R.W., Nisini R. The first, holistic immunological model of COVID-19: implications for prevention, diagnosis, and public health measures. First published: 02 May 2020 https://doi.org/10.1111/pai.13271
  48. Wang D., Hu B.,  Hu C.,  Zhu F.,  Liu X.,   Zhang J.,  Wang B., Xiang H., Cheng Z., Xiong Y.. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020. DOI: 3390/nu7064240
  49. Greiller C.L., Martineau A.R. Modulation of the immune response to respiratory viruses by vitamin D. Modulation of the immune response to respiratory viruses by vitamin D. Nutrients 2015, 7, 4240-4270; doi:10.3390/nu7064240
  50. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
  51. Garami A.R. Rapid response to: Preventing a covid-19 pandemic. BMJ 2020; 2020;368:m810. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m810.  https://www.bmj.com/content/368/bmj.m810/rr-24
  52. Hemilä H, Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.: CD000980. DOI: 10.1002/14651858.CD000980.pub4
  53. Moreira A., Kekkonen R.A., Delgado L., Fonseca J., Korpela R., Haahtela T. Nutritional modulation of exercise-induced immunodepression in athletes: A systematic review and meta-analysis. Eur. J. Clin. Nutr. 2007, 61, 443–460.
  54. Hemilä H, Louhiala P. Vitamin C for preventing and treating pneumonia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8. Art. No.: CD005532. DOI: 10.1002/14651858.CD005532.pub3.
  55. Hemilä H, Chalker E. Vitamin C may reduce the duration of mechanical ventilation in critically ill patients: a meta-regression analysis. Journal of Intensive Care (2020) 8:15 https://doi.org/10.1186/s40560-020-0432-y
  56. Imdad A., Mayo-Wilson E., Herzer K., Bhutta Z.A. Vitamin A supplementation for preventing morbidity and mortality in children from six months to five years of age. Cochrane Database Syst. Rev. 2017, 3, CD008524.
  57. Mathew J.L.Vitamin A supplementation for prophylaxis or therapy in childhood pneumonia: A systematic review of randomized controlled trials. Indian Pediatr. 2010, 47, 255–261.
  58. Chen H., Zhuo Q., Yuan W., Wang J., Wu T. Vitamin A for preventing acute lower respiratory tract infections in children up to seven years of age. Cochrane Database Syst. Rev. 2008, CD006090.
  59. Wu T., Ni J., Wei J.Vitamin A for non-measles pneumonia in children. Cochrane Database Rev.2005,3, CD003700.
  60. Glasziou P.P., Mackerras D.E. Vitamin A supplementation in infectious diseases: A meta-analysis. BMJ, 1993, 306, 366–370.
  61. Gammoh N.Z, Rink L. Zinc in Infection and Inflammation. Nutrients 2017, 9, 624; doi:10.3390/nu9060624
  62. Baileya R. L., West K. P. Jr., Black R.E. The Epidemiology of Global Micronutrient Deficiencies Ann Nutr Metab 2015;66(suppl 2):22–33 DOI: 10.1159/000371618
  63. Gulani A., Sachdev H.S. Zinc supplements for preventing otitis media. Cochrane Database Rev.2014,4, CD006639.
  64. Roth D.E., Richard S.A., Black R.E. Zinc supplementation for the prevention of acute lower respiratory infection in children in developing countries: Meta-analysis and meta-regression of randomized trials. Int. J. Epidemiol. 2010, 39, 795–808.
  65. Aggarwal R., Sentz J., Miller M.A. Role of zinc administration in prevention of childhood diarrhea and respiratory illnesses: A meta-analysis. Pediatrics 2007, 119, 1120–1130.
  66. Hemilä H. Zinc lozenges may shorten the duration of colds: A systematic review. Open Med. J. 2011, 5, 51–58.
  67. Tie H.T., Tan Q., Luo M.Z., Li Q., Yu J.L., Wu Q.C. Zinc as an adjunct to antibiotics for the treatment of severe pneumonia in children <5 years: A meta-analysis of randomised-controlled trials. Br. J. Nutr. 2016, 115, 807–816.
  68. Das R.R., Singh M., Shafiq N. Short-term therapeutic role of zinc in children<5yearsofage hospitalised for severe acute lower respiratory tract infection. Paediatr. Respir. Rev. 2012, 13, 184–191.
  69. Haider B.A., Lassi Z.S., Ahmed A., Bhutta Z.A. Zinc supplementation as an adjunct to antibiotics in the treatment of pneumonia in children 2 to 59 months of age. Cochrane Database Syst. Rev. 2011, 10, CD007368.
  70. Basil М.C., Levy B.D. Specialized pro-resolving mediators: endogenous regulators of infection and inflammation. Nat Rev Immunol. 2016 January ; 16(1): 51–67. doi:10.1038/nri.2015.4.
  71. Gao Y, Zhang H, Luo Lingchun, Lin Jing, Li Dan, Zheng Sisi, Huang Hua, Yan Songfan, Yang Jingxiang, Hao Yu, Li Hui, Smith Fang Gao, Jin Shengwei. Resolvin D1 Improves the Resolution of Inflammation via Activating NF- κB p50/p50 −Mediated Cyclooxygenase-2 Expression in Acute Respiratory Distress Syndrome. J Immunol 2017; 199:2043-2054; doi: 10.4049/jimmunol.1700315 http://www.jimmunol.org/content/199/6/2043
  72. Dushianthan A, Cusack R, Burgess VA, Grocott MPW, Calder PC. Immunonutrition for acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 1. Art. No.: CD012041. DOI: 10.1002/14651858.CD012041.pub2.
  73. Schmoranzer , Fuchs N., Markolin G., Carlin E., Sakr L., Sommeregger U. Influence of a complex micronutrient supplement on the immune status of elderly individuals. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2009, 79, 308–318.
  74. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина D. Педиатрия, 2011, Том 90, № 6, с.113-119.
  75. Martinez-Estevez N.S., Alvarez-Guevara A.N., Rodriguez-Martinez C.E. Effects of zinc supplementation in the prevention of respiratory tract infections and diarrheal disease in Colombian children: A 12-month randomised controlled trial. Allergol. Immunopathol. 2016, 44, 368–375. 182.
  76. Ginde A.A., Blatchford P., Breese K., Zarrabi L., Linnebur S.A., Wallace J.I., Schwartz R.S. High-Dose Monthly Vitamin D for Prevention of Acute Respiratory Infection in Older Long-Term Care Residents: A Randomized Clinical Trial. J. Am. Geriatr. Soc. 2017, 65, 496–503.
  77. Johnston C., Barkyoumb G.M., Schumacher S.S. Vitamin C supplementations lightly improves physical activity levels and reduces cold incidence in men with marginal vitamin C status: A randomized controlled trial. Nutrients 2014, 6, 2572–2583.]
  78. Constantini N.W., Dubnov-Raz G., Eyal B.B., Berry E.M., Cohen A.H., Hemila H. The effect of vitamin C on upper respiratory infections in adolescent swimmers: A randomized trial. Eur. J. Pediatr. 2011, 170, 59–63
  79. Stephen A.I., Avenell A. A systematic review of multivitamin and multimineral supplementation for infection. J. Hum. Nutr Diet. 2006, 19, 179–190.
  80. Wu D., Lewis E.D., Pae M.,  Meydani S.N. Nutritional modulation of immune function: Analysis of evidence, mechanisms, and clinical relevance. Front. Immunol. 2019, 9, 3160
  81. Centers for Disease Control and Prevention. Update: Severe acute respiratory syndrome–Toronto, Canada, 2003. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2003, 52, 547–550.
  82. Hagel S., Ludewig K., Moeser A., Baier M., Loffler B., Schleenvoigt B., Forstner C., Pletz M.W. Characteristics and management of patients with influenza in a German hospital during the 2014/2015 influenza season. Infection 2016, 44, 667–672.
  83. Youssef D.A., Ranasinghe T., Grant W.B., Peiris A.N. Vitamin D’s potential to reduce the risk of hospital-acquired infections. Derm. Endocrinol. 2012, 4, 167–175.
  84. Wimalawansa S.J. Global epidemic of coronavirus–COVID-19: What we can do to minimze risks. Eur. J. Biomed. Pharm. Sci. 2020, 7, 432–438.
  85. Barazzoni R, Bischoff SC, Krznaric Z, Pirlich M, Singer P, endorsed by the ESPEN Council. ESPEN expert statements and practical guidance for nutritional management of individuals with sars-cov-2 infection, Clinical Nutrition, https://doi.org/10.1016/j.clnu.2020.03.022.